放射生物学研究中心杨巍教授课题组在脑胶质瘤干细胞(glioma stem cells, GSCs)免疫逃逸机制研究领域取得新进展,相关成果以“MHC class I dysfunction of glioma stem cells escapes fromCTL-mediated immune response via activation of Wnt/β-catenin signaling pathway”为题发表在Oncogene杂志(Oncogene 39 (2020) 1098-1111)。论文链接:https://www.nature.com/articles/s41388-019-1045-6

           脑胶质瘤是最常见的颅内原发肿瘤,约占原发性恶性脑肿瘤的70%,我国发病率为5-8/10万。恶性脑胶质瘤单纯手术治疗平均生存期为17周,手术加放疗为37.5周,手术和放疗、化疗联用也仅为51周,可见脑胶质瘤的治疗仍是神经肿瘤领域的一大难题。GSCs具有自我更新、无限增殖、多向分化以及连续体内致瘤能力,并且耐受放疗和化疗,是胶质瘤复发的根源。因此,靶向GSCs治疗胶质瘤能够有效的提高放、化疗效果,抑制肿瘤复发。

           本研究利用前期从临床胶质母细胞瘤手术切除样本中分离、培养的GSCs细胞系,发现GSCs与non-GSCs相比,抗原递呈分子MHC-I和抗原加工组件成分表达较低(图1A和B),HDAC抑制剂SAHA能够提高GSCs抗原加工和递呈分子的表达,而Wnt/β-catenin通路激活剂CHIR可阻断SAHA提高抗原加工和递呈分子的效应(图1C)。染色质免疫共沉淀(CHIP)结果显示,在表达野生型p53(wtp53)基因型的GSCs 51A细胞中,SAHA显著降低了c-Myc结合MICA,同时增加了wtp53结合ERAP1和TAP1。由于在表达突变型p53(mtp53)的GSCs GL261s细胞中mtp53与TAP1和ERAP1没有结合位点,只检测到SAHA降低了c-Myc结合MICA(图2)。这些数据表明,SAHA使得GSCs Wnt/β-catenin信号通路失活,抑制c-Myc转录,从而解除对wtp53的抑制效应,上调抗原加工组件成分TAP1和ERAP1,另外c-Myc的抑制也能够提高抗原加工组件成分MICA的表达,导致抗原递呈整体提高。本研究揭示了GSCs通过活化Wnt/β-catenin信号通路,下调抗原递呈分子MHC-I和抗原加工组件成分表达,进而逃避CTLs介导的免疫反应的分子机制(图3),为提高胶质瘤免疫治疗效果提供新靶标。

图1. GSCs和non-GSCs抗原加工和递呈分子表达检测以及激活Wnt/β-catenin通路阻断SAHA提高GSCs抗原递呈效应。


图2. wtp53结合ERAP1和TAP1启动子及c-Myc结合MICA启动子调节下游靶基因检测。

图3. GSCs逃避CTLs免疫监视的机制简图。


           苏州大学为该论文第一单位和通讯单位,放射生物学研究中心杨巍教授和苏州大学附属第一医院脑外科研究所孙婷副研究员为本论文的共同通讯作者,该工作得到国家自然科学基金及放射医学与辐射防护国家重点实验室的资助。